Sau khi hoàn tất chạy thử máy, Maddox khởi hành từ New York vào ngày 2 tháng 1 năm 1943 để đi Norfolk, Virginia, nơi nó làm nhiệm vụ hộ tống vận tải. Sau hai chuyến hộ tống các tàu chở dầu đi lại giữa Norfolk và các trung tâm lọc dầu tại Galveston, Texas và Aruba, nó bắt đầu một loạt các chuyến vượt Đại Tây Dương, hộ tống các đoàn tàu đi từ New York] và Norfolk đến Bắc Phi.

Vào ngày 8 tháng 6, Maddox khởi hành từ Norfolk để đi Oran, Algérie, nơi nó gia nhập Lực lượng Đặc nhiệm 81 để tham gia Chiến dịch Husky, cuộc đổ bộ của lực lượng Đồng Minh lên Sicily, Ý. Khi lực lượng tấn công mở màn Trận đổ bộ Gela vào ngày 10 tháng 7, nó tuần tra chống tàu ngầm ở cách bờ khoảng 16 nmi (30 km). Di chuyển một mình, nó bị một máy bay ném bom bổ nhào của Không quân Đức tấn công. Một quả bom đã đánh trúng hầm đạn phía sau của Maddox, khiến con tàu bị lật úp và đắm chỉ trong vòng hai phút, ở tọa độ 36°52′B 13°56′Đ / 36,867°B 13,933°Đ / 36.867; 13.933Tọa độ: 36°52′B 13°56′Đ / 36,867°B 13,933°Đ / 36.867; 13.933. Hạm trưởng, Thiếu tá Sarsfield, đã được truy tặng Huân chương Chữ thập Hải quân do hành động dũng cảm trong lúc chỉ huy việc bỏ tàu, góp phần cứu được 74 người trong số thành viên thủy thủ đoàn. Họ không chỉ sống sót qua vụ đắm tàu, mà còn thoát khỏi bị bắn phá càn quét của chiếc máy bay ném bom; họ phải bơi trong vùng biển đầy cá mập trong suốt 17 giờ trước khi được cứu vớt.

Tên của Maddox được cho rút khỏi danh sách Đăng bạ Hải quân vào ngày 19 tháng 8 năm 1943.